这是一个21岁的女性，6天前无明显诱因出现头痛，位于左侧额颞部，每日早晨发生，持续约10分钟，伴视物重影、反应迟钝，无肢体无力、抽搐等不适。3天前突发言语表达困难，表现为命名困难，重复讲同一个句子，言语含糊，反应迟钝，伴失忆，表现为近事部分遗忘，偶有视物重影。

患者母亲有类似病史。

查体发现患者对答不切题，言语含糊，反应迟钝，命名性失语，计算力、定向力下降；双侧瞳孔等大等圆，直径4mm，对光反射存在；右眼颞侧视野缺损，左眼鼻侧视野缺损；双侧额纹、鼻唇沟正常对称，伸舌居中；四肢肌张力5级；双侧巴氏征阴性，双侧指鼻试验、跟膝胫试验阴性；颈抵抗，双侧克氏征、布氏征阳性。

脑电图提示中度异常：慢波活动增多，以左枕区、左颞区明显。左枕区、左后颞区α节律较右侧少见且波幅降低。

查血糖：11.17mmol/L。糖基化血红蛋白（NGSP）：7.4%。

脑脊液生化：葡萄糖7.61mmol/L，乳酸7.37mmol/L，蛋白mg/L。

MR检查提示左侧顶颞枕叶肿胀，见大片信号异常，境界不清，呈稍长T1长T2信号，FLAIR高信号，DWI高信号，增强扫描未见明显强化。桥脑及延髓萎缩。

线粒体脑肌病基因检测：mtDNAAG突变。

腓肠肌病理活检示：肌肉组织符合肌萎缩状态。

诊断为：线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）。

线粒体是存在真核细胞中的一个重要细胞器，在生命体中承担着十分重要的功能。线粒体含有的DNA（mitochondrialDNA，mtDNA）是独立于细胞核染色体的又一基因组。可参与蛋白质的合成、转录、复制，特点是突变率高，母系遗传。人的mtDNA，共包括37个基因，其中22个编码转移核糖核酸（tＲNA）、2个编码核糖体核糖核酸（12S和16SrRNA），13个编码多肽。

线粒体脑肌病泛指一组由线粒体基因（mtDNA）或细胞核基因（nuclearDNA，nDNA）发生突变，导致线粒体结构和功能异常，以脑和肌肉受累为主要临床表现的多系统受累的疾病，通常是由电子呼吸链氧化磷酸化异常而导致的。

儿童起病的线粒体脑肌病多由nDNA突变所致，成人线粒体脑肌病大多由mtDNA突变引起。根据mtDNA不同突变类型以及临床表现，线粒体脑肌病分为不同的临床综合征，线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（mitockondrialencephalomyopathywithlacticacidsisandstrokelinkepisodes，MELAS）是其中最常见的类型，以卒中样发作、癫痫发作、认知与精神障碍、高乳酸血症、肌肉疲劳无力为主要临床特点。最早于年由Pavlakis首先报道。Pavlakis首先描述了两个呈母系遗传的MELAS家系，以脑卒中发作和高乳酸血症为主要特点，做肌肉活检组织存在大量的破碎红纤维，提示线粒体功能发生异常。

目前研究认识，MELAS是由线粒体DNA（mtDNA）上的点突变所致，至今已报道的至少有mtDNA的第、、0、、等10种位点有关突变，大部分位于mtDNA的转移RNA（tRNA）基因，其中以tRNALeu（UUR）A→G（AG）最常见，约在80%的MELAS患者中发现，TG点突变次之，约占MELAS患者的10%。因精子不携带线粒体基因，故多数MELAS为母系遗传，临床表现为较大的遗传异质性。mtDNA突变致线粒体酶复合体功能下降，继发无氧代谢代偿性增加、能量产生缺乏、自由基产生增多和乳酸堆积等一系列细胞功能障碍所导致。

MELAS发病率约为1/，患者从幼年到老年任何年龄均可发病，高峰年龄在10~30岁，60~80%可在15岁左右被确诊，40岁以后首次发病的晚发成年型MELAS偶有报道，极少有在80岁以后起病并确诊的患者。

由于该疾病通过线粒体DNA遗传，因此该突变显示出母系遗传的特点。但尽管是母系遗传疾病，大多数MELAS患者并没有该疾病的家族史。而当询问详细家族史时，可以发现，患者的家庭成员往往有线粒体病的非神经症状表现，如糖尿病、听力损失或视力障碍等。

线粒体脑肌病在出生后至老年均可起病，可急性或隐袭起病。几乎任何系统或器官均可受累，以能量需求旺盛的器官，如脑、心、肾、眼、耳、肌肉、胃肠道等多见。本病累及器官系统多，表现复杂，病情可从轻微至十分严重，也常与其他线粒体疾病的症状重叠。

大多数MELAS患者早期发育正常，常于10~30岁发病，儿童和青少年最常见。最常见的首发症状是抽搐、间断性头痛和呕吐，或肌无力、运动不耐受，同时伴有轻度肌肉萎缩或卒中样发作、轻偏瘫、偏盲、失语等症状反复发作，逐渐出现智能下降甚至痴呆。

卒中样发作是MELAS的核心症状，并且患者的卒中样事件不符合血管分布的特点。越来越多的证据表明，MELAS的卒中样事件可能部分是由于一氧化氮代谢异常导致血管舒张功能受损。而精氨酸在这一过程中至关重要，精氨酸缺乏可减少一氧化氮的产生，导致血管收缩，低氧血症和卒中样发作。MELAS患者在卒中发作急性期精氨酸水平较低。

1、卒中样发作：为该病核心症状，可出现在所有患者的任何病程阶段。急性起病，发病越早，病情越严重。主要表现为偏盲或皮质盲、癫痫发作、头痛、精神症状、失语和轻偏瘫等，上述症状可以相继或同时出现，卒中样发作数天后症状逐渐缓解，部分患者可以完全恢复。但随着发作次数增加，神经系统功能障碍逐次叠加而出现不同程度的残疾。

2、癫痫：是该病主要症状之一，出现在90%的患者，在卒中样发作期或发作间期均可以出现。同一个患者可有多种癫痫发作形式，其中单纯部分性发作伴或不伴继发全面性发作最常见。部分患者出现多种类型的癫痫持续状态。

3、认知与精神障碍：是该病常见症状之一，出现在70~90%的患者。认知障碍以记忆和理解力减退为主，记忆力以工作记忆下降更明显，伴随词语流畅性下降以及视空间障碍。精神症状主要表现为幻听、幻视、偏执和躁狂等。认知与精神障碍随卒中样发作出现阶梯性加重，在发作缓解期也缓慢进行性发展。

4、头痛：是该病常见症状之一，出现在54~91%的患者，也可以是该病的首发症状，常出现在卒中样发作期，以典型偏头痛或无视觉先兆的普通型偏头痛为主。

5、运动不耐受和（或）肌无力：是该病常见症状之一。出现在73~89%的患者。运动不耐受可以是MELAS的首发症状，尤其是儿童患者，常伴随心率加快和呼吸急促。少数患者出现四肢近端无力，个别患者出现眼睑下垂、眼外肌瘫痪，偶见呼吸肌受累。

6、感音神经性耳聋：是该病常见症状，出现在75%的患者，常起病隐袭，可以是MELAS的首发症状，多为双侧，主要影响高频听力，随着年龄的增长呈进行性加重。

7、周围神经病：是该病较为常见症状之一，出现在20~50%的患者，年长以及男性患者更易出现，表现为长度依赖性感觉或感觉运动性神经病，肢体远端的感觉异常以深感觉受累为主，出现感觉性共济失调，伴随腱反射消失。

8、胃肠功能障碍：是较为常见症状之一，出现在60%的患者，主要表现为纳差、腹胀及便秘，严重患者合并假性肠梗阻，出现反复发作的呕吐和腹痛症状。

9、其他表现：部分患者身材矮小/生长发育迟滞。部分患者伴随1型或2型糖尿病。少数患者伴随甲状腺激素、甲状旁腺激素、生长激素等激素水平下降等内分泌异常。许多儿童或青少年患者出现体毛增多，也偶见其他皮肤损害。少数患者出现扩张性或肥厚性心肌病、Wolff-Parkinson-White综合征和心脏传导阻滞。少数患者出现局灶性节段性肾小球硬化以及Toni-Debre-Fanconi综合征等。少数患者出现视网膜色素变性和视神经萎缩。

10、叠加综合征：个别患者合并出现其他类型的线粒体病综合征，如MELAS-肌阵挛癫痫伴不整红边纤维、MELAS-Kearns-Sayre综合征、MELAS-Leigh病叠加综合征等。

MELAS患者多为母系遗传，散发患者也不少见。和其他线粒体病一样，MELAS也具有很大的临床异质性，同一遗传位点可有不同的临床表现；相同的临床表现但遗传位点可不相同，即使在同一个家系中也很少出现症状完全相同的患者。如部分患者的母亲仅表现为糖尿病、耳聋或身材矮小。年Goto等首先报导了MELAS病人中异质性突变，提出了临床表现谱广，可导致多种线粒体伴遗传病，疾病的严重程度差异也很大，当细胞中mtDNAAG的突变率大于70%时，临床表现严重，而当突变率小于30%时则多表现为伴听力伤害的糖尿病。所以，MELAS的临床识别仍然比较困难。

MELAS的临床表现多样，造成诊断困难，常用的检测手段有血乳酸丙酮酸最小运动量试验、肌肉活检病理检测、影像学检查、基因检测。相较于其他检测方法，基因检测是确诊MELAS最为准确的手段。

MELAS最常见的实验室异常是乳酸酸中毒。电子传递链的功能障碍导致ATP产生减少，引起糖酵解增加和丙酮酸生成过量，丙酮酸转氨作用发生增加，导致生成丙氨酸或还原成乳酸。因此，尿中有机酸检查可显示乳酸升高，血浆氨基酸检查可能显示丙氨酸升高。血清肌酶和血糖升高，行乳酸运动耐量试验阳性；脑电图可呈弥漫性慢波；肌电图可呈电生理传导障碍。

脑脊液分析中，可出现蛋白质、乳酸、丙酮酸和白细胞的升高。如果在接诊疑似卒中患者时，脑脊液确定了乳酸水平的升高，则应当警惕MELAS的可能，并有针对性地进行评估。

MELAS具有明显的基因异质性。80%的MELAS患者可以通过鉴定血液中最常见的致病性mtDNA变体（m.AG）来确诊，剩下的20%患者中，其他突变可能在线粒体或核DNA中找到。如果分子学研究为阴性，则可能需要肌肉活检以确诊。

肌肉组织活检是诊断MELAS的重要方法。自肌纤维中发现破碎样红肌纤维是诊断线粒体脑肌病的重要依据，同时可见琥珀酸脱氢酶染色深染的肌纤维，以及琥珀酸脱氢酶染色深染的小血管等线粒体肌病特征性的形态学改变。

头部MRI检查显示大脑灰质层或相邻脑白质异常信号为MELAS较为常见的影像学特征，鲜有延伸到白质深层，可能与灰质线粒体代谢比较活跃有关，且病变部位常不符合血管分布区域。MRS较MRI敏感，有时在MRI未出现异常信号的部位，在MRS波形图上则显示有乳酸峰；而且常规MRI和DWI均无异常的脑组织区域仍可见有乳酸峰增高。在SPECT、PET上也可在MRI出现形态学异常之前发现病变部位代谢异常，即局部皮质出现代谢减低区。

MELAS主要伤害脑组织，脑组织病理改变为大脑皮质广泛层状坏死或海绵状改变，以颞、顶、枕叶为主，皮质下、深部白质镜下见髓磷脂缺乏和神经胶质增生，神经元变性、减少、脱失，小血管显著增生，这种改变在CT上显示为低密度，MRIT2W1则为高信号，也可见脑皮质，小脑萎缩和基底节钙化或铁沉积。

头颅CT对MELAS的诊断价值低，尤其对于早期病变显示欠佳。发作期可见皮质和邻近皮质下低密度影，边界模糊，无占位效应，常遗留局部脑萎缩、脑室扩大及皮质下白质异常信号。30~70％的患者合并双侧基底节区、丘脑非特异性钙化。

头颅MRI具有组织分辨率高、多方位、多序列成像的优势，包括结构成像和功能成像，可以提供丰富的诊断信息。MELAS好发于后部脑区（枕叶、顶叶或颞叶），少数累及额叶、岛叶、基底节区、丘脑、小脑半球，偶见于胼胝体、脑干，以皮质受累为主，不累及深部脑白质，呈“此消彼长、游走多变”的特点。平扫示皮质及邻近白质条状或脑回样长T1、长T2信号影，FLAIR序列上呈高信号，DWI高信号，ADC信号可能为增加、减少或混合，这表明卒中样病变内同时存在细胞毒性水肿和血管源性水肿。这些病灶通常不与特定的血管供血区相符合，受累皮层可稍肿胀，增强扫描有时可见局部线样或脑回样强化。随着临床症状的改善，MRI上的异常通常会消失，但可能会产生脑软化，邻近脑室扩大或脑沟增宽，特别是在疾病的后期。

T2-FLAIR高信号，DWI高信号，T1WI低信号

弥散加权成像（DWI）通过检测活体组织内水分子的布朗运动，结合相应ADC图对细胞毒性／血管源性水肿加以鉴别。目前，关于MELAS病灶ADC值升高、降低及高低并存的现象均有报道。时雅辉等结合病程对46例MELAS患者的MRI特点进行分析，指出病灶高ADC值或高低并存的情况见于急性或亚急性期，慢性期ADC值均降低。Stoquart-Elsankari等的随访研究发现，MELAS发作期病灶中高ADC值部分会随病程进展消退，但ADC值低者将长期存在。推测MELAS病灶水肿的类型与线粒体病变程度、检查时期有关，发作期轻者表现为血管性水肿，尚有恢复可能，但若线粒体功能进行性恶化或病程之初线粒体已衰竭者，DWI即显示为不可逆的细胞水肿。而脑梗死急性期因细胞毒性水肿，其病变区在DWI上呈全面弥散受限，结合脑血管闭塞或明显狭窄的证据，可与MELAS相鉴别。

磁共振波谱（MRS）是目前唯一能无创性观察活体组织代谢及生化改变的技术，在分子水平反映组织代谢。Mitani等报道了1例表现为短暂性脑缺血样发作的MELAS患儿，T2W及DWI扫描未见异常信号，但MRS检查显示责任区高大乳酸（Lac）峰，切合了该病存在线粒体氧化磷酸化障碍、无氧酵解增加的本质。Weiduschat等对例mt.AG突变携带者进行MRS检查的随访分析发现，患者脑乳酸水平与疾病负荷呈正相关：MELAS发作者＞MELAS转化者＞无症状携带者＞健康对照。杨喜彪等研究显示，初次MRI检查无明显异常信号而MRS检查发现Lac峰的MELAS患者，复查时相应区域均出现常规MRI可见的病灶。随着病情好转，患者病变区乳酸峰降低甚至消失。MRS检查可从组织代谢角度反映病灶特点，对MELAS发病有潜在预测价值，是临床上病程演变、疗效评估的重要标志物。

血流评估：动脉自旋标记（ASL）不依赖于血-脑屏障（BBB），通过射频脉冲标记动脉血的水分子，较基于体外对比剂的血管成像技术能更准确地反映脑灌注情况。有研究指出，MELAS病变区在ASL上呈高灌注，病情越重越显著，随着病灶消退或转为慢性，局部脑血流量逐渐恢复或者降低。Ikawa等进一步研究发现，MELAS病变区在临床前期即已呈局部高灌注。ASL从本质上将MELAS与脑梗死区分开来，局部高灌注可能对MELAS发作有预警意义。

MELAS两兄姐在基线和精氨酸治疗后的脑血流量变化

血氧水平依赖的功能磁共振成像（BOLD-fMRI）通过检测受试者屏气时CO2分压升高引起的血管扩张反应评价脑血管反应性（CVR）。Rodan等首次对MELAS患者进行BOLD-fMRI检查，发现疾病程度、mt.AG突变率与发作间期CVR呈负相关（额叶：r＝-0.82；枕叶：r＝-0.91），与急性期脑灌注呈正相关（仅限于额叶：r＝0.85）；但和健康对照者相比，患者发作期枕叶脑血流量升高更显著（枕叶：P＝0.；额叶：P＝0.），可能与后部皮层神经元密度较高、易受应激影响而致易感性升高有关。经精氨酸治疗后，患者病情好转，基线脑血流量回落伴枕叶CVR降低，额叶CVR有所改善，后者与健康对照者类似。综上所述，MELAS患者存在脑动脉CVR受损，急性期病变区无氧酵解产物堆积、刺激局部血管被动扩张，脑血流量即见升高，即线粒体血管病、细胞病共同促进MELAS的发生发展。

对于脑白质的病变，不少学者认为，当线粒体脑肌病有白质病变时，早期多侵犯较新的周围白质即皮质下和侧脑室三角区后部白质，而溶酶体或过氧化氢异常所导致的其他白质病变多侵犯较旧的中央白质，可能有一定的鉴别作用。

线粒体脑肌病类型众多，临床表现多样，诊断困难，目前常用的诊断标准有以下两种：

肯定诊断包括两个主要条件或者一个主要条件加上两个次要条件。

很可能诊断包括一个主要条件和一个次要条件，或至少三个次要条件。

MELAS较少见，临床表现异质性很大，识别较困难，具有明显的临床异质性和遗传异质性，即同一遗传位点可有不同的临床表现；相同的临床表现但遗传位点可不相同。故一直没有一个统一诊断标准，年Lizuka等提出诊断标准:（1）临床至少有一次卒中样发作；（2）急性期在CT或BMI上可见与临床表现相关的责任病灶；（3）脑脊液乳酸升高；（4）肌肉活检改良Gomori（MGT）染色可见典型的破碎红纤维（RRF）；琥珀酸脱氢酶（SDH）染色可见强阳性血管；符合前三条为临床诊断；四条均具备的可确诊。另有学者提出血乳酸升高应作为诊断标准之一。发现患者有线粒体脑肌病临床表现，如卒中样发作、癫痫、眼外肌麻痹及肌无力等，生化检测、电生理、影像学检查又提示相关病变时，应考虑MELAS的可能，确诊需依靠骨骼肌活检以及基因检测的结果。

MELAS的鉴别诊断主要包括具有类似临床和影像学改变的疾病，在没有进行基因检查和肌肉活检前需要排除脑小血管炎、心源性脑栓塞、大脑皮质静脉血栓形成、病毒性脑炎、自身免疫性脑炎、甲基丙二酸血症、高氨血症、癫痫后脑部MRI可逆性信号改变、可逆性后部脑病综合征等。

目前线粒体脑肌病尚无根治方法。维持患者持续性的能量代谢平衡是治疗该病的目标。经验性的线粒体脑肌病的药物治疗可以在临床试用，需要结合患者的具体临床表现和可能的发病机制。

MELAS的治疗目前多采用综合治疗，治疗原则为通过药物、饮食调节和运动管理等改善或纠正不正常的病理和生理过程，及时治疗各个系统的损害及预防各种并发症，预防卒中样发作、控制癫痫。

MELAS患者脑卒中发作期间的一氧化氮代谢物浓度较低。精氨酸和瓜氨酸作为一氧化氮前体，研究证实，口服或静脉注射精氨酸或瓜氨酸可增加一氧化氮的利用率，减少MELAS患者卒中样发作的持续时间和严重程度。对于表现为卒中样发作的MELAS患者，应静脉注射负荷剂量的盐酸精氨酸。目前尚未确定最佳剂量，但症状出现后应尽快给予可高达0.5g/kg的静脉推注。在接下来的3至5天内，应24小时连续输注等效剂量，并给予生理盐水维持脑灌注，同时尽快给予含葡萄糖的液体以逆转正在进行或即将发生的分解代谢。如果临床表现为精神状态改变或脑病持续存在，则应进行脑电图评估。此外，一旦MELAS患者出现了卒中样症状，应该每天口服精氨酸0.15～0.3g/kg，以增加潜在的精氨酸储备，从而预防卒中样发作。

由于发热性疾病可能引发病情急性加重，MELAS患者应接受标准的儿童疫苗、流感疫苗和肺炎链球菌疫苗。

1、药物治疗

（1）基础药物治疗

1）清除自由基：艾地苯醌、辅酶Q10、维生素E、硫辛酸、维生素C、硒、β胡萝卜素、番茄红素和玉米黄素。

2）降低乳酸：碳酸氢钠，二氯乙酸，二甲基甘氨酸。

3）电子转移载体：艾地苯醌、辅酶Q10、硫胺、维生素B2、琥珀酸、维生素K、烟酰胺。

4）能量替代物：一水肌酸、三磷酸腺苷。

5）补充肉碱：左卡尼汀。

（2）脑卒中样发作期药物治疗

1）短期左旋精氨酸静脉滴注，发作间期口服。

2）短期依达拉奉静脉滴注。

2、综合治疗

评价患者的基础代谢率，增加就餐次数，避免饥饿，当患有感冒或其他影响进食的疾病时，应及时静脉营养。耐力训练可以增加肌肉组织线粒体酶活性，提高患者的生活质量评分。建议中等程度需氧运动，如跑步、游泳、走路、骑车。

以下药物对于线粒体病患者应该尽量避免使用，如需应用，则需谨慎，包括丙戊酸，他汀类，二甲双胍，高剂量对乙酰氨基酚，某些抗生素如氨基糖苷类、利奈唑胺、四环素、阿奇霉素、红霉素。

3、对症治疗

如积极抗癫痫治疗，心脏传导阻滞的患者可及早安装起搏器，假性肠梗阻可胃造瘘或肠外营养，糖尿病患者积极控制血糖等。

线粒体疾病基因治疗的方法亦在不断研究之中，基因编辑技术未来可期。

MELAS的预后取决于综合征的类型、发病年龄等因素，患者常死于严重的肺部感染、癫痫持续状态、全身多器官功能衰竭等并发症，尚缺乏此类患者长期随访所得的数据。

综上所述，线粒体疾病存在临床异质性，容易误诊，详细询问病史为不可或缺的临床资料来源之一，针对性的检查如头部MRI特征性表现可为诊断提供重要信息。肌肉组织活检较具特点的病理学形态及基因检测有助于进一步明确诊断疾病及其类型。

进一步认识其临床症状、影像学、脑电图特点及开展无创基因检测技术可提高MELAS的早期诊断率。同时应对患者进行积极的治疗，以达到改善预后的目的。高度重视青少年的卒中样发作与其它脑部疾病的区别，要想到线粒体性脑肌病的可能性。

中国线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作的诊治专家共识：

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